El sistema inmune reconoce moléculas de los microorganismos, pero no todos los tipos de moléculas tienen la misma capacidad inmunogénica:

Por otro lado, hay que tener ya presente que en la rama humoral pueden actuar de inmunógenos todos los tipos moleculares que acabamos de citar, mientras que en la rama celular sólo lo son las proteínas.

A continuación trataremos los factores que condicionan la inmunogenicidad de los antígenos, diferenciando los que dependen de la propia molécula antigénica y los que dependen del sistema biológico (el hospedador donde ocurre la respuesta inmune).

Ante todo, la molécula ha de ser reconocida como una molécula extraña, ajena al individuo. Tenemos pues, que un primer rasgo condicionador de la inmunogenicidad es el grado de falta de parecido entre el antígeno con respecto a moléculas propias.

En general, se puede decir que, a mayor tamaño, mayor inmunogenicidad. Sustancias de unos 100.000 dalton (Da) suelen ser buenos inmunógenos, mientras que las de menos de 5.000-10.000 Da son malos inmunógenos.

A mayor heterogeneidad de composición química, mejor inmunogenicidad.

La complejidad química se expresa también en el hecho de que contribuye la estructura secundaria, terciaria y cuaternaria de las proteínas.

Sólo las moléculas degradables por el hospedador son buenas inmunógenas. Como veremos, ello se debe a que la inmunidad humoral y la celular dependen de la activación de los linfocitos T_H, que a su vez depende de que éste reconozca antígeno degradado, procesado y presentado por moléculas MHC-II de las células presentadoras de antígeno (APC).

Las moléculas no degradables no son buenas inmunógenas. Por ejemplo, los polímeros de D-aminoácidos no pueden ser degradados por los macrófagos (éstos no tienen enzimas hidrolíticas adecuadas), por lo que no pueden se procesados y presentados a los linfocitos T_H.

En general, las moléculas grandes e insolubles son mejores inmunógenos, ya que son mejor fagocitadas y procesadas.

La influencia del genotipo del hospedador se puede comprobar en experimentos usando razas puras de animales de laboratorio. Supongamos que disponemos de una raza pura A que induce altos niveles de Ac en respuesta a un determinado Ag, y otra raza B que produce bajos niveles de Ac ante ese mismo Ag. Los individuos de la F₁ procedentes del cruce de AxB exhiben niveles intermedios de Ac al ser enfrentados con el citado Ag.

Por análisis de retrocruzamiento se comprobó que los genes que controlan la mayor o menor respuesta se cartografiaban en una zona concreta de un cromosoma, dentro del llamado complejo principal de histocompatibilidad (MHC).

Las proteínas sintetizadas por dicho complejo MHC funcionan para presentar el Ag procesado a las células T, y juegan un papel esencial en determinar el grado de respuesta a cada antígeno.

Aparte de la dotación de alelos del complejo MHC que cada individuo posee, existen otros genes que también influyen en el grado de respuesta inmune, como los que codifican el BCR, el TCR y los de citoquinas. Esto será tratado en el capítulo dedicado a la regulación de la respuesta inmune.

Para cada inmunógeno experimental existe un protocolo de administración más adecuado, que supone usar una determinada ruta y cierta dosis, lo que condiciona una respuesta inmune óptima. Determinar estos parámetros reviste un especial interés a la hora de la administración de las vacunas.

Dosis:

Rutas de administración: determinan a qué organo linfoide irá a parar el antígeno.

Los adyuvantes son sustancias que cuando se mezclan con un Ag y se inyectan con él, mejoran la inmunogenicidad de ese antígeno.

Algunos adyuvantes y sus mecanismos de acción:

Alúmina: sales insolubles de sulfato alumínico-potásico. Actúa mediante varios mecanismos:

1. precipita el antígeno. Al inyectarse va liberando el antígeno lentamente, con lo que se suministra un estímulo persistente (el Ag dura varios días en el lugar donde se inoculó).
2. El Ag precipitado tiene mayor tamaño, por lo que puede ser fagocitado más fácilmente, y por lo tanto es presentado más efectivamente.
3. Inducción de granulomas.

Adyuvantes de Freund: el adyuvante incompleto de Freund consiste en una solución acuosa con el Ag, junto con un aceite mineral y un agente dispersante (p. ej., el manoleato). El adyuvante completo de Freund es como el incompleto, pero incorpora una suspensión de Mycobacterium muertos por calor.

1. Ambas versiones liberan lentamente el Ag, con lo que se logra un estímulo persistente.
2. El macrófago aumenta en su superficie el número de moléculas B7, lo que facilita su interacción con el receptor CD28 del linfocito T_H. Como veremos en otro capítulo, ello suministra la llamada señal coestimulatoria, que potencia la interacción entre MHC (del macrófago), Ag procesado y TCR (de la célula T).
3. Además, el completo es más potente porque suministra muramil-dipéptidos de la pared celular de las micobacterias: ello permite una buena activación de macrófagos, que liberan la citoquina IL-1, que a su vez activa a los linfocitos T_H.
4. El completo induce igualmente mejor los granulomas. El granuloma es una infiltración celular, con una masa densa y rica en macrófagos, con lo que se mejora el procesamiento y presentación del Ag. Se provoca una buena liberación de IL-1 de los macrófagos, que activan a los linfocitos T_H.

Polirribonucleótidos sintéticos: estimulan la proliferación inespecífica de linfocitos.

Lipopolisacárido bacteriano (LPS): igual efecto que el anterior.

Recientemente se están ensayando los liposomas: el antígeno se encierra en liposomas o se une a la bicapa lipídica de este tipo de vesículas membranosas.

Los epitopos o determinantes antigénicos son cada uno de los sitios discretos de una macromolécula que son reconocidos individualmente por un anticuerpo específico o por un TCR específico. Son las regiones inmunológicamente activas de un inmunógeno (las que se unen de hecho a un receptor de linfocitos o a un Ac libre).

Por lo tanto, a partir de ahora habremos de acostumbrarnos a pensar en los antígenos como estructuras complejas que suelen constar de varios tipos de epitopos, cada uno de ellos capaz de unirse con un Ac o un TCR específico diferente. En este sentido, las macromoléculas son antígenos multivalentes, con muchos tipos de determinantes antigénicos distintos.

Antes de desarrollar las características de estos epitopos describiremos sucintamente una serie de estudios clave que señalaron las diferencias esenciales entre el modo en que las células T reconocen los epitopos respecto a lo visto para las células B:

	si inmunizamos un animal por primera vez con una proteína nativa, se puede observar una respuesta celular primaria.
	Si inmunizamos al mismo animal una segunda vez con la misma proteína nativa, se
	La "sorpresa" (para las expectativas de la época) llega cuando esa segunda inoculación se hace con la proteína desnaturalizada: también ocurre una respuesta celular secundaria (algo que no ocurre con la respuesta humoral).

La explicación a este fenómeno no llegó hasta los años 80: fue entonces cuando se descubrió que los linfocitos T no reconocen Ag soluble, sino Ag procesado, de modo que los péptidos resultantes son presentados en asociación con MHC.

Se define como hapteno aquel grupo químico definido, de pequeño tamaño, que por sí mismo es incapaz de desencadenar una respuesta inmune (es decir, no es inmunógeno), pero que unido covalentemente a una molécula portadora se comporta como inmunógeno (llegando a constituir el único determinante inmunodominante del conjugado).

En los años 20 y 30 Karl Landsteiner realizó unos famosos experimentos que mostraron por primera vez la asombrosa especificidad del sistema inmune.

Las conclusiones que se pueden extraer de estos experimentos son:

Los mitógenos son agentes capaces de inducir la proliferación de una gran cantidad de clones de linfocitos T y/o B, de modo inespecífico (por lo que también se denominan activadores policlonales).

Ejemplos de mitógenos:

4.5.2  Superantígenos