NUEVAS ESTRATEGIAS DE COMBINACIÓN EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER AVANZADO DE CABEZA Y CUELLO

• Introducción
  
• Nuevas Estrategias en Quimioterapia de Inducción
  
• Quimioterapia Adyuvante
  
• Quimiorradioterapia Simultánea
  
• Quimioterapia y Radioterapia Alternantes
  
• Nuevos Fármacos en Cáncer de Cabeza y Cuello
  
• Referencias bibliográficas
  

INTRODUCCIÓN

El cáncer avanzado de cabeza y cuello estadios III y IV sin metástasis a distancia, constituye hoy por hoy, un reto para los profesionales de la medicina que se dedican a su tratamiento. Las posibilidades de supervivencia a largo plazo y curación con el tratamiento considerado estándar, cirugía y radioterapia, son escasas, en torno al 40%. La mayoría de fracasos se producen loco-regionalmente, aunque tampoco son despreciables las recaídas a distancia (20-25%). Por ello, se ha intentado desde hace ya más de 20 años, mejorar estos resultados con un acercamiento esencialmente multidisciplinario en el que la quimioterapia ha entrado en escena, aunque su papel en la actualidad está debatido. No se conoce en qué momento debería aplicarse, qué fármacos podrían ser más eficaces, qué combinaciones podrían aumentar la tasa de respuestas completas y por ende, la supervivencia, cómo mejorar la toxicidad y aumentar la comodidad de los tratamientos. También los radioterapeutas han buscado otras formas de aplicar las radiaciones ionizantes, nuevos fraccionamientos.

Quizá el objetivo de futuros estudios no deba ser exclusivamente la supervivencia, sino la posibilidad de técnicas quirúrgicas menos agresivas, intentando preservar órganos, en aras de una mejora en la calidad de vida.

Se va a presentar a continuación una visión global de las estrategias más relevantes empleadas para mejorar en una u otra forma los resultados en estos enfermos bajo la visión de la Oncología Médica.

NUEVAS ESTRATEGIAS EN QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN

Dado que los meta-análisis efectuados hasta la actualidad no muestran aumento en la supervivencia global en los estudios fase III para los pacientes tratados con quimioterapia de inducción, también denominada neoadyuvante, se ha buscado mejorar los resultados con nuevos fármacos y combinaciones. La aparición de los taxanos, el Taxol y el Taxotere, en combinación, ha conseguido aumentar la tasa de respuestas completas.

El taxol es un fármaco que se une a la tubulina B y estabiliza los microtúbulos. Produce una hiperfosforilación de Bcl-2 y otras proteínas como RAF-1 e induce la apoptosis¹. Además, los taxanos bloquean el ciclo celular en G2/M² y son muy radiosensibilizantes, es decir, incrementan los efectos citotóxicos de las radiaciones ionizantes. El taxol es más eficaz como radiosensibilizante cuando se infunde en 24 horas y ha sido objeto de numerosos ensayos en combinación con la radioterapia³. Se está investigando la dosis, el intervalo de dosis, la combinación más adecuada, la dosis de radioterapia concomitante más eficaz.

Utilizado como tratamiento de inducción con platinos, junto con la radioterapia, ha logrado tasas de respuestas del 100%, casi el 50% completas. En un estudio, dos tercios de los pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello de diversas localizaciones, lograron conservar la laringe⁴ con una dosis semanal de Taxol de 60 mg/m2 y AUC 1 semanal de carboplatino junto con radioterapia hasta 45 Gy. En algunos casos permite volver a aplicar radioterapia en zonas ya radiadas, alcanzando supervivencias que superan el 30% a los 3 años en pacientes con recaída tras la radioterapia⁵.

El mecanismo de acción del Taxotere es similar al del Taxol y se ha mostrado igualmente eficaz en cáncer de cabeza y cuello. Empleado en monoterapia, la tasa de respuestas se sitúa en torno al 27%-42% ⁶ . Se ha combinado con otros fármacos como el cisplatino, obteniendo respuesta cerca del 90% de los enfermos no tratados previamente⁷. También se ha combinado como tratamiento de inducción con fluorouracilo, ácido folínico y cisplatino, logrando tasas de respuestas en torno al 100%, el 61% completas, aunque a costa de una toxicidad no despreciable⁸. Se ha combinado también con otros fármacos radiosensibilizantes como el irinotecan junto con la radioterapia, alcanzando la respuesta completa en el 75% de los pacientes. La dosis máxima tolerable de Taxotere semanal junto con radioterapia se cifra en 20 mg/m2 solo o en combinación con otros fármacos⁹.

Además de las diferentes combinaciones de Taxol y Taxotere con otros fármacos en el contexto de la neoadyuvancia, ha habido múltiples intentos de combinar de modo distinto los fármacos clásicos. Merece la pena destacar el estudio de Lin et al¹⁰, en el que se alternaron semanalmente cisplatino, 5 fluorouracilo y bleomicina con metotrexato y epirubicina por 8-12 semanas, alcanzando respuesta en el 92% de los pacientes, el 55% completas.

En este sentido, la quimioterapia intra-arterial también ha mostrado resultados esperanzadores, empleando cisplatino a dosis superiores a las habituales, o con metotrexato, en este último caso, mejorando la supervivencia antes de la radioterapia (43% a 5 años), comparado con la radioterapia sola (25% de supervivencia a los 5 años)¹¹.

En definitiva, la quimioterapia de inducción va a tener un papel importante en la próxima década de cara al aumento en la tasa de respuestas y de cara también a la preservación de órganos como la laringe. Esto podría ser extensible a otras regiones como la orofaringe. Se llevan a cabo estudios que intentan comparar la quimioterapia de inducción seguida de la radioterapia con radioterapia sola y con quimioradioterapia simultánea. Con la quimioterapia de inducción se podrán seleccionar los pacientes que responderán adecuadamente a la quimiorradioterapia. Por otro lado, el control de las metástasis a distancia será importante cuando se consiga aumentar el control local de la enfermedad.

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE

La ausencia de aparente beneficio en la supervivencia en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado sometidos a quimioterapia de inducción, ha motivado la búsqueda de otras estrategias, como el empleo de quimioterapia después de la cirugía y/o radioterapia. Una ventaja que presenta esta modalidad de tratamiento, es que el tratamiento local definitivo no se ve aplazado en el tiempo. La desventaja es que el tratamiento local generalmente destruye en parte las vías de acceso de los fármacos a la diana. En el caso de la nasofaringe, ya se observó en un estudio, que tuvo que ser cerrado precozmente debido a las ventajas de la quimioterapia, que esta modalidad podría jugar algún papel en futuros ensayos. Los pacientes sometidos a quimioradioterapia simultánea seguida de quimioterapia adyuvante, tenían un 25% más de supervivencia que los tratados con radioterapia sola¹². Otros estudios, generalmente en fase II, han mostrado ventajas en relación a sujetos históricos, como el estudio de Amrein et al¹³, en el que los pacientes con cáncer de cabeza y cuello estadios III y IV sin tratamiento previo, lograron una supervivencia a los 2 años del 72% con una combinación de dos ciclos de cisplatino, bleomicina y 5FU en infusión cada 3 semanas seguido de 4 ciclos de metotrexato, 5FU y bleomicina. Semejante conclusión extrae el grupo de Basu¹⁴

Hasta la fecha, no se ha demostrado aumento en la supervivencia en la mayoría de los estudios aleatorizados prospectivos que se han llevado a cabo, con respecto a la cirugía sola o a la suma de cirugía y radioterapia, aunque sí se ha demostrado disminución en las muertes por metástasis a distancia¹⁵. Se sospecha que la adición simultánea de la quimioterapia a la radioterapia postoperatoria podría mejorar los resultados, como lo muestran algunos estudios como el de Bauchaud et al¹⁶, en el que los pacientes que recibieron 50 mg semanales de cisplatino junto con la radioterapia postoperatoria, alcanzaron una supervivencia del 36% a los 2 años frente a los que no la recibieron, de los que sólo el 13% sobrevivió a los 5 años.

QUIMIORRADIOTERAPIA SIMULTANEA

Consiste en la aplicación simultánea de radioterapia con intención radical y de uno o varios agentes citostáticos que actúan fundamentalmente aumentando la acción citotóxica de aquélla. Los fármacos más empleados han sido: cisplatino, carboplatino, fluorouracilo y mitomicina. Se ha investigado fundamentalmente en neoplasias de cabeza y cuello localmente avanzadas e irresecables y en el carcinoma nasofaríngeo. Recientemente se ha explorado esta posibilidad terapéutica con el fin de preservar órganos.

La monoquimioterapia ha logrado en conjunción con la radioterapia, resultados discretos. Merece la pena, sin embargo, señalar algunos estudios en los que se ha observado ventaja con respecto a tratamientos convencionales: en un estudio español, 577 enfermos se aleatorizaron entre radioterapia convencional o la suma de radioterapia y quimioterapia con 5FU (bolo de 250 mg/m2 cada 48 horas por 15 dosis), observándose al cabo de 10 años, ventaja de este último grupo en cuanto a la supervivencia libre de progresión (37% frente a 17%) y la supervivencia global (42% frente a 17%)¹⁷. En otro estudio se comparó radioterapia sola frente a radioterapia con cisplatino (100 mg/m2 por 3 ciclos) seguido de tres ciclos de cisplatino y 5FU. La supervivencia a 3 años de este último grupo fue de 78% frente al 47% en el tratado con radioterapia sola. La toxicidad también fue superior¹⁸.

La quimioterapia compuesta de múltiples agentes también ha supuesto un avance de cara sobre todo, a la preservación de órganos. Merece la pena mencionar el estudio alemán en el que 270 pacientes con cáncer irresecable de cabeza y cuello fueron tratados aleatoriamente bien con radioterapia sola, bien con radioterapia y tres ciclos simultáneos de cisplatino, 5FU y ácido folínico. El grupo que recibió tratamiento combinado tuvo mejor supervivencia global (48% frente a 24% a los 3 años) y control local (36% frente a 17%). El grado de mucositis es superior en los pacientes tratados combinadamente¹⁹. Otro ensayo interesante es el de Mantovani²⁰ en el que los pacientes recibieron tres ciclos de quimioterapia neoadyuvante y después quimioterapia con hidroxiurea y 5FU en combinación con la radioterapia. La cirugía se reservó en caso de ausencia de respuesta completa. Esta se logró en el 40%. El 30% de los enfermos tuvieron respuesta parcial y fueron intervenidos mediante cirugía conservadora, preservando la voz.

Los estudios aleatorizados conceden en general, ventaja del tratamiento concomitante de quimioterapia y radioterapia ventaja en la superviencia global, libre de enfermedad, el control local y la supervivencia con preservación de órganos frente a la radioterapia sola. Merece destacarse el estudio de Calais et al²¹ en el que se comparó la radioterapia sola frente a radioterapia y carboplatino-5FU por 3 ciclos en pacientes con cáncer de orofaringe, logrando una supervivencia libre de enfermedad a 3 años del 42% en los tratados combinadamente frente al 20% en el otro grupo. También fue superior el control locorregional de la enfermedad en los tratados de forma combinada. Semejantes conclusiones extraen los metanálisis recientes²². Falta todavía establecer comparaciones definitivas con respecto a la cirugía y radioterapia en el cáncer avanzado de cabeza y cuello potencialmente resecable. En este sentido, Bauchaud te al²³ compararon a pacientes tratados con radioterapia postoperatoria frante a radioterapia postquirúrgica más cisplatino 50 mg/semana, logrando incrementar la supervivencia global a los 5 años (36% frente a 13%). El grupo cooperativo RTOG está llevando a cabo un ensayo, cuyos resultados se conocerán en breve que compara, en pacientes de alto riesgo de recaída (rotura capsular ganglionar, afectación de múltiples ganglios, márgenes quirúrgicos positivos), radioterapia sola con radioterapia y quimioterapia a base de cisplatino 100 mg/m2 cada 3 semanas por 3 ciclos.

QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA ALTERNANTES

Es otra modalidad que se está explorando recientemente. Consiste en la aplicación de radioterapia durante unas semanas alternando otras semanas con sesiones de radioterapia. Es una táctica atractiva que no parece incrementar de manera significativa la mucosistis. Un estudio italiano comparó radioterapia sola (70 Gy) con quimioterapia a base de cisplatino 20 mg/m2/día por 5 días junto y 5FU 200 mg/m2/día por 5 días en las semanas 1, 4, 7 y 10 junto con radioterapia (10 Gy/semana) las semanas 2, 3, 5, 6, 8 y 9. A los 5 años, la supervivencia global fue superior en el grupo alternante (24% frente a 10%, así como la supervivencia libre de recaída (68% frente a 32%)²⁴. Otros trabajos han obtenido resultados muy similares.

NUEVOS FÁRMACOS EN CANCER DE CABEZA Y CUELLO

Se están llevando a cabo intensos estudios encaminados a probar nuevos fármacos que incrementen la tasa de respuestas, a ser posible completas o que aumenten la respuesta a la radioterapia, es decir, con mayor poder radiosensibilizante. Al mismo tiempo se intenta reducir la toxicidad y aumentar la comodidad de los tratamientos.

Entre los fármacos que se están ensayando, la gemcitabina merece una atención especial. Es un análogo nucleósido que en monoterapia alcanza un 13% de respuestas en cáncer de cabeza y cuello, pero que ha demostrado ser un excelente radiosensibilizante. Se han logrado obtener un alto número de respuestas completas en combinación con la radioterapia, pero a costa de una toxicidad elevada²⁵. El JM-216 es un análogo del cisplatino que aparte de sus propiedades radiosensibilizantes, se puede administrar por vía oral²⁶.

El fármaco denominado UFT es una combinación de tegafur y uracilo. Aplicado por vía oral, es una forma cómoda y eficaz de administrar 5FU, semejando una infusión continua, con la ventaja de que no necesita ingreso. Contamos con amplia experiencia con UFT en cáncer colorrectal²⁷. En el cáncer de cabeza y cuello la experiencia es menor, pero con cisplatino parece ser al menos tan eficaz como la combinación clásica de cisplatino-5FU con la ventaja de la administración oral y menor tasa de flebitis²⁸. Se están llevando a cabo numerosos estudios para probar su eficacia definitivamente²⁹.

El irinotecan es un fármaco inhibidor de la topoisomerasa I, un enzima responsable de la replicación, transcripción y reparación del DNA. Se ha demostrado su potente efecto radiosensibilizante y en combinación con taxotere y radioterapia, se han conseguido respuestas completas en el 75% de los pacientes en regímenes semanales. La dosis en combinación quizá no debiera sobrepasar los 40 mg/m2/semana⁹.

La doxorubicina liposomal, es decir, recubierta por liposomas, permite mayor acúmulo del fármaco intratumoral y el aumento de la vida media en el plasma. Se ha empleado junto con radioterapia, aplicado cada dos semanas durante tres ciclos, con una dosis máxima tolerable de 20 mg/m2, logrando un 75% de respuestas completas, lo que le convierte en un fármaco prometedor en futuros estudios³⁰.

Se han empleado también anticuerpos monoclonales en la terapéutica experimental del cáncer avanzado de cabeza y cuello. El más empleado es el anticuerpo monoclonal anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el llamado C225. Se ha utilizado junto con cisplatino a la dosis de 400 mg/m2/semana, generalmente seguido de dosis de 250 mg/m2/semana tras la primera dosis de carga. Se lleva a cabo en estos momentos un ensayo que compara cisplatino y C225 con cisplatino solo en cáncer de cabeza y cuello recidivante. La combinación con radioterapia ha logrado más del 90% de respuestas completas en otros ensayos³¹.

La terapéutica más novedosa y ante la cual se abren grandes expectativas futuras, es la terapia génica empleando adenovirus, con fuerte tropismo por el epitelio de las vías aerodigestivas superiores. Se ha empleado el ONYX-015, un adenovirus con delección E1B 55 Kd, que se replica y destruye las células deficitarias en p53. El virus se introduce intratumoralmente y permite la combinación con otras terapéuticas como el cisplatino y el 5FU, alcanzándose respuesta en el 62% de los pacientes, 22% de las cuales eran completas³². Sin duda esta modalidad será objeto de numerosos ensayos en la próxima década.

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