Estudio molecular de las enzimas implicadas en la biosíntesis de los folatos: posibles blancos de acción de fármacos.

Molecular study of the enzymes involved in the folate biosynthesis pathway, alternative targets for drugs.

THOMAS, C.1,2, BALLANTINE, S. P.1, KELLAM, P.1, BAINS, S.1 y DELVES, C. J.1

1 Glaxo Wellcome, Gunnels Wood Road, Stevenage, Hertfordshire, SG1 2NY.
2 Dirección actual: Instituto de Parasitología y Biomedicina "López Neyra". C.S.I.C. Ventanilla 11. 18001 Granada.

Ars Pharmaceutica;38:2-3,129-135 (1997)

RESUMEN

Los derivados de los folatos en todas las células son cofactores esenciales en la biosíntesis de purinas, pirimidinas y ciertos aminoácidos. La mayoría de los microorganismos han de sintetizar los folatos de novo al carecer del sistema de transporte activo que permite a los eucariotas superiores utilizar los folatos preformados procedentes de la dieta.
La síntesis de novo de dihidrofolato a partir de GTP requiere la participación de varias actividades enzimáticas que son exclusivas de microorganismos, por lo que, son muy buenas dianas para fármacos. Así al no tener homólogas en mamíferos, se puede permitir un alto nivel de selección. Dihidropteroato sintasa, enzima que cataliza la formación de dihidropteroato a partir de ácido p-amino benzoico y 6-hidroximetil- 7,8-dihidropterin pirofosfato es la diana de las sulfonamidas.
La caracterización molecular de las diferentes enzimas que participan en esta ruta metabólica, folding e interacciones entre los dominios ayudará en el diseño de nuevos agentes antimicrobianos.

Palabras clave:DHNA (dihidroneopterin aldolasa). PPPK (6-hidroximetil-7,8-dihidropterin pirofosfokinasa). DHPS (dihidropteroato sintasa). DHFS (dihidrofolato sintasa). DHFR (dihidrofolato reductasa).

 

ABSTRACT

Folate derivates are essential co-factors in the biosynthesis of purines, pyrimidines and certain amino acids in living cells. Most microbial cells must synthesise folates de novo since they lack the carrier-mediated active transport system of mammalian cells which allows the use of preformed dietary folates.
The de novo synthesis of dihydrofolate from GTP requires the participation of several enzyme activities that are unique to microbial cells. The enzymes of the folic acid biosynthesis pathway represent, therefore, ideal targets for antimicrobial chemotherapy since they have no mammalian counter-parts, and high level selectivity should be achievable. Indeed, dihydropteroate synthase which catalyses the condensation of p-aminobenzoic acid and 6-hydroxi-methil-7,8-dihydropterin pyrophosphate to form dihydropteroate, is the target of sulfa drugs.
The molecualr characterization of individual enzyme activities, domain folding and domain interactions within the polypeptide, should aid the design of novel antimicrobial agents.

Key words:DHNA (dihydroneopterin aldolase). PPPK (6-hydroxymethyl-7,8-dihydropterin pyrophosphokinase). DHPS (dihydropteroate synthase). DHFS (dihydrofolate synthase). DHFR (dihydrofolate reductase).

Volver/Back